HDAC是表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，不僅調(diào)節(jié)染色質(zhì)中組蛋白的乙酰化水平，還調(diào)節(jié)多種與腫瘤進(jìn)展、細(xì)胞周期控制、細(xì)胞凋亡、血管生成以及細(xì)胞侵襲等相關(guān)的蛋白質(zhì)。由于HADC在基因表達(dá)中的基本作用以及對(duì)組蛋白和非組蛋白的不同影響， HDAC已成為治療多種惡性腫瘤的理想靶點(diǎn)，HDAC抑制劑被認(rèn)為是最有前景的抗癌藥物之一。
HDAC作用機(jī)理
圖1 HDAC抑制劑作用機(jī)制
HDAC （Histone Deacetylase），全稱組蛋白去乙?；?，是組蛋白修飾過(guò)程中一類重要的酶。HDAC可以去除組蛋白賴氨酸（Lysine）殘基上的乙?；?，改變電荷使染色體結(jié)構(gòu)更加緊密，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。
根據(jù)酵母蛋白的同源性，可將目前在人體中已發(fā)現(xiàn)的18種HDAC分為四類（Class?I、II、III?和?IV）。其中，I類(HDAC1,2,3,8)為專門表達(dá)于細(xì)胞核的HDAC，II類(HDAC4,5,6,7,9和10)?可以在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)間移動(dòng)，IV類（HDAC11）與I類和第II類相似，但擁有更高的組織特異性。III類（SIRT1,2,3,4,5,6和7）Sirtuins是NAD+依賴型蛋白，非金屬依賴型，也沒(méi)有鋅離子催化位點(diǎn)。對(duì)應(yīng)地，主流的HDAC抑制劑也有四大種類。
目前主流的HDAC抑制劑針對(duì)第一二四類，按照與Zn2＋結(jié)合的官能團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，主要包括羥肟酸類、環(huán)四肽類、短鏈脂肪酸和苯酰胺類。其中前三大類化合物抑制第一類和第二類所有HDAC亞型，屬于HDAC非選擇性抑制劑。苯酰胺類主要抑制第一類HDAC中HDAC1、HDAC2、HDAC3和部分第二類HDAC，具有選擇型，可靶向作用于目標(biāo)位點(diǎn)。胃癌、直腸癌中HDAC家族表達(dá)明顯高于正常水平。目前，HDACi在外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）治療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)HDACi貝利司他、伏立諾他與羅米地辛用于治療復(fù)發(fā)/難治性PTCL（rr-PTCL）。而HDACi和化療聯(lián)用后，其療效較為突出。NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)西達(dá)本胺用于治療復(fù)發(fā)/難治性PTCL。因此，許多藥物開(kāi)發(fā)者認(rèn)為HDAC抑制劑在癌癥治療方面具有巨大研發(fā)價(jià)值。
來(lái)源：Reactivation oflatent HIV by histone deacetylase inhibitors.
HDAC抑制劑研究進(jìn)展
作為一個(gè)成熟的抗癌靶點(diǎn)，HDAC抑制劑目前的適應(yīng)癥主要集中在血液疾病，且大部分產(chǎn)品都在進(jìn)行新的適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，如乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，胰腺癌等。隨著研究深入，其適應(yīng)癥范圍可能增加。
目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)上市的HDAC抑制劑共有5款。伏立諾他、羅米地辛、貝利司他、帕比司他為美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于臨床治療外周T細(xì)胞淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤；西達(dá)本胺（商品名：愛(ài)普莎）由我國(guó)NMPA批準(zhǔn)上市，用于外周T細(xì)胞淋巴瘤和乳腺癌。其中，除西達(dá)本胺為HDAC I類及HDAC10亞型選擇性抑制劑外，其它四個(gè)均為HDAC泛抑制劑。它們?cè)谝种艸DAC I類和 IIb類的同時(shí)，對(duì)HDAC Ⅱa或HDAC IV類，如HDAC5、HDAC9、HDAC11亞型等也有抑制活性，且對(duì)HDAC Ⅱa和Ⅳ類酶的抑制存在更多潛在毒副作用。
目前全球處于臨床階段的HDAC抑制劑共有44項(xiàng)，進(jìn)入2/3期的藥物情況如表2所示。在未上市的藥物之中，由Italfarmaco公司開(kāi)發(fā)的泛HDAC抑制劑Givinostat，其針對(duì)適應(yīng)癥慢性骨髓增值性腫瘤已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)；其針對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）正在開(kāi)展關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)進(jìn)行到2022年3月。由MEI制藥開(kāi)發(fā)、后由Helsinn獲得其全球研發(fā)和商業(yè)化權(quán)利的口服HDAC抑制劑Pracinostat, 其聯(lián)合阿扎胞苷治療成人急性髓細(xì)胞白血病的III期臨床試驗(yàn)由于缺乏療效被IDMC建議提前終止。
表2 進(jìn)入2/3期臨床試驗(yàn)的HDAC抑制劑（截止2020年）
去除同一藥物申請(qǐng)的不同適應(yīng)癥、以及停止臨床實(shí)驗(yàn)的藥品之后，國(guó)內(nèi)適應(yīng)癥為血液腫瘤相關(guān)疾病的藥物處于臨床階段的主要有8個(gè)。如表3所示，進(jìn)展最快的恩替諾特和艾貝斯他均已進(jìn)入臨床III期；雙替尼他正在開(kāi)展臨床II期。
表3 國(guó)內(nèi)在研HDAC抑制劑情況
在處于臨床階段的藥物中, 恩替諾特（Entinostat）選擇性較高，對(duì)HDAC1、2和3具有最高的選擇性和抑制活性。億騰景昂從美國(guó)合作方Syndax引進(jìn)該項(xiàng)目的授權(quán)，目前布局乳腺癌和胃癌兩大治療領(lǐng)域的產(chǎn)品, 正在進(jìn)行聯(lián)合內(nèi)分泌治療激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)，已完成入組375人。自2004年至今，Entinostat在Clinical Trials 登記的臨床試驗(yàn)達(dá)到了45項(xiàng)，涵蓋實(shí)體瘤和血液瘤領(lǐng)域。Entinostat針對(duì)晚期HR+乳腺癌的II期試驗(yàn)顯示依西美坦聯(lián)合恩替諾特可顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），然而根據(jù)2021年2月SABCS大會(huì)發(fā)布的進(jìn)展，其III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示實(shí)驗(yàn)組與安慰劑組PFS分別3.3月和3.1月，OS分別為23.4月和21.7月，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
艾貝司他（Abexinostat）由徐諾藥業(yè)聯(lián)合創(chuàng)始人吳文濤于2017年從美國(guó)艾伯維獲得這款抗腫瘤新藥的全球權(quán)益，是一種口服有效的強(qiáng)效泛HDAC抑制劑。目前，艾貝司他在美國(guó)、中國(guó)、歐洲等地同時(shí)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，主要適應(yīng)癥包括腎癌、淋巴瘤、肉瘤、血液腫瘤、甲狀腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。其中，艾貝司他單藥治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，艾貝司他片治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，艾貝司他與帕唑帕尼聯(lián)用治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌已進(jìn)入III期試驗(yàn)。
雙替尼他為廣州必貝特醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的HDAC/PI3K雙靶點(diǎn)抗癌一類新藥，通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞信使網(wǎng)絡(luò)抑制淋巴瘤和骨髓瘤的生長(zhǎng)，或?qū)е履[瘤消退。其Ⅰ期臨床初步結(jié)果顯示治療非霍奇金淋巴瘤安全有效。注射用雙替尼他治療復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤；治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥和邊緣區(qū)淋巴瘤等適應(yīng)癥，均于2021年進(jìn)入臨床II期試驗(yàn)階段。注射用雙替尼他治療復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤正在開(kāi)展臨床II期試驗(yàn)，2020年6月第一例受試者入組。
未來(lái)發(fā)展方向
隨著5個(gè)成功上市的HDAC藥物在多種亞型血液腫瘤的臨床治療取得突破， T 細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后獲得了極大的改善，HDAC生物學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)取得了許多初步性成功。然而由于賴氨酸翻譯后修飾、表觀遺傳轉(zhuǎn)錄調(diào)控和非表觀遺傳細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的復(fù)雜性，許多挑戰(zhàn)仍然存在。研究結(jié)果也顯示HDAC抑制劑治療非血液實(shí)體腫瘤效果不佳，至今僅有西達(dá)本胺獲批應(yīng)用于乳腺癌適應(yīng)癥。且目前可用的HDAC抑制劑大多是非異構(gòu)體選擇性的，存在對(duì)實(shí)體瘤效果不佳、療效有限、耐藥性和毒性及嚴(yán)重不良反應(yīng)等缺點(diǎn)。
為了在提高活性增強(qiáng)療效的同時(shí)避免其他靶點(diǎn)帶來(lái)的毒性，開(kāi)發(fā)具有良好活性和高選擇性的HDAC抑制劑成為了目前重要的研發(fā)方向。例如賾靈生物的在研藥物甲磺酸普依司他，為高選擇性ClassI 和Class II b HDAC抑制劑，其臨床批件申請(qǐng)適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性的以B細(xì)胞相關(guān)腫瘤為主的血液系統(tǒng)腫瘤。目前已啟動(dòng)I期臨床，計(jì)劃在以難治亞型取得上市后快速拓展適應(yīng)癥。但由于HDAC的亞型較多，且HDAC在體內(nèi)多以復(fù)合物形式存在，開(kāi)發(fā)高亞型選擇性的HDAC抑制劑在實(shí)際研究中仍然面臨很大的挑戰(zhàn)。
開(kāi)發(fā)雙（多）靶點(diǎn)抑制劑也是HDAC抑制劑的另一研發(fā)方向。若這兩（多）個(gè)靶點(diǎn)具有協(xié)調(diào)效應(yīng)，可以預(yù)測(cè)將會(huì)發(fā)揮更好的藥效。例如：如Curis公司的CUDC-101（HDAC\EGFR\HER2）和CUDC-907（HDAC\PI3K)（國(guó)內(nèi)權(quán)益被廣州必貝特醫(yī)藥引進(jìn)），德國(guó)4SC的4SC-202（HDAC\LSD1)以及Imbrium公司的Tinostamustine（HDAC\DNA)等已經(jīng)完成臨床I期研究，部分已進(jìn)入臨床II期。
此外，聯(lián)合用藥是目前HDAC抑制劑在實(shí)體瘤等其他適應(yīng)癥拓展上的重要途徑，包括與內(nèi)分泌治療、放化療、蛋白酶、激酶等抑制劑、免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1、CTLA-4等藥物的聯(lián)用。聯(lián)合療法有可能通過(guò)顯示協(xié)同或相加的抗腫瘤作用來(lái)最大限度地提高療效，同時(shí)通過(guò)施用較低的藥物劑量來(lái)降低毒性和耐藥性。已上市的5個(gè)HDAC抑制劑目前都有進(jìn)行多種不同藥物針對(duì)不同適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。億騰景昂和徐諾藥業(yè)通過(guò)授權(quán)得到的兩個(gè)藥物也都是應(yīng)用聯(lián)合用藥進(jìn)行了實(shí)體瘤適應(yīng)癥的拓展且已進(jìn)入臨床后期。
展望
作為表觀遺傳學(xué)過(guò)程中重要的靶標(biāo)之一，HDAC對(duì)于癌癥等疾病的治療不可或缺。隨著對(duì)HDAC機(jī)理逐漸深入的研究，在探尋其與腫瘤發(fā)生和免疫千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系的同時(shí)，我們對(duì)疾病本身的機(jī)制和靶點(diǎn)途徑也有了更深刻的認(rèn)識(shí)。隨著5個(gè)HDAC抑制劑的上市，以及多個(gè)泛HDACi和選擇性HDACi進(jìn)入臨床試驗(yàn)，HDAC顯然已成為新型抗癌藥物的重要靶標(biāo)。雖然目前HDAC抑制劑只能用于有限的血液瘤，但隨著西達(dá)本胺聯(lián)合用藥治療乳腺癌的獲批及后續(xù)新藥的申請(qǐng)上市, 可以預(yù)見(jiàn)HDAC抑制劑的適應(yīng)癥將得到拓展，未來(lái)將有更廣的應(yīng)用。相信隨著科學(xué)家們的不斷努力，會(huì)有越來(lái)越多高效、低毒的HDAC抑制劑應(yīng)用于癌癥及其它疾病的治療。
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